禁食优先消耗肌肉？新研究揭示AMPK调控机制

研究背景与核心问题

近日，厦门大学的林圣彩院士和李梦琪教授在"Cell Research"杂志上发表了新文章，对禁食等低葡萄糖条件下，机体如何避免"挨饿"进行了回答，阐述了AMPK促进谷氨酰胺代谢的深层机制。

AMPK，即腺苷酸活化蛋白激酶，是调控能量稳态的重要激酶，负责监管细胞的能量输入和输出，维持细胞生理活动的平稳运转。AMPK激酶作为维持代谢稳态的核心蛋白之一，在促进两大备用能源（谷氨酰胺和脂肪酸）的"燃烧"过程中具有关键作用。

实验发现：谷氨酰胺优先消耗

在此基础上，研究人员开始对困扰健身爱好者的“禁食先掉肌肉还是肥肉”的问题进行实验。通过碳13同位素示踪标记谷氨酰胺和棕榈酸，他们惊奇地发现：

• 小鼠挨饿8小时后（血糖刚下降不久），标记的谷氨酰胺进入线粒体和三羧基循环并被氧化的量明显增多。
• 而挨饿12小时后，棕榈酸（脂肪酸的一种）氧化增多才被观察到。

这说明机体对谷氨酰胺的利用远远早于棕榈酸。这一结果在体外细胞培养实验中同样得到验证。

AMPK的关键作用与机制探索

重要的是，不管是谷氨酰胺的氧化增加还是棕榈酸的氧化增加，都需要通过AMPK介导。那AMPK究竟是如何促进低葡萄糖状态下谷氨酰胺的利用的呢？

基因敲除实验

当研究团队分别敲除小鼠骨骼肌中AMPK和mTOR通路相关基因后，再次发生了神奇的事情。

• 敲除AMPK相关基因后，小鼠体内谷氨酰胺的氧化明显被阻断。
• 敲除mTOR相关基因却完全没有效果，谷氨酰胺依旧在挨饿2小时后出现显著的氧化分解。

定位关键蛋白 PDZD8

结合以前的发现（低葡萄糖条件下，线粒体倾向于和内质网结合形成MAM结构），经过进一步筛选，研究团队很快找到了问题的核心：在12个定位在MAM上、在低糖时被磷酸化的蛋白质中，有3个是AMPK的底物：PDZD8、RMDN3和PDHA1。分别敲除这3个基因，发现仅有PDZD8的敲除能够阻止谷氨酰胺氧化。

AMPK-PDZD8-GLS1 信号通路

进一步探究发现PDZD8在第527个苏氨酸位点（T527）被AMPK磷酸化激活。但PDZD8的T527A突变体不会影响AMPK的激活，也不会影响AMPK对脂肪酸氧化的促进，这说明PDZD8是一个类似ACC的、专门负责谷氨酰胺氧化功能的AMPK底物。

研究人员还发现，在"挨饿"的细胞中，谷氨酰胺氧化的限速酶GLS1的活性增强，且高度依赖于AMPK对PDZD8的磷酸化。体外实验也证实，把AMPK磷酸化的PDZD8蛋白与GLS1蛋白直接混合，能够提升GLS1的活性。

因此，研究人员认为通过AMPK-PDZD8-GLS1通路，机体能够在葡萄糖缺乏的情况下，氧化谷氨酰胺弥补能量缺失所造成的影响。

为何谷氨酰胺分解更快？

至于谷氨酰胺分解速度比脂肪酸快的原因，科研团队也给出了自己的解释：

• 浓度差异：谷氨酰胺浓度要比游离脂肪酸高很多（约20倍），其在血清中的浓度约为500μM，禁食期间会更高。
• 氧化速度：谷氨酰胺的氧化速度比脂肪酸更快，优先进入三羧酸循环。
• 酶活性调控：GLS1的活性在AMPK激活后会直接增强，而（负责脂肪酸合成、其活性减弱代表脂肪酸氧化增强的）ACC活性减弱要慢很多。

研究意义与总结

总之，蛋白激酶作为信号通路的关键组分，几乎调控所有生命活动过程。本次研究证实AMPK激酶在碳源代谢与调控方面的生物学机制，对维持代谢稳定和能量平衡具有启发意义。